• Скринінг I триместра вагітності
• Р ис. 24. - Кордоцентез

ТЕМА 6. РІВНІ ТА ШЛЯХИ ПРОВЕДЕННЯ ПРОФІЛАКТИКИ СПАДКОВИХ ХВОРОБ. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНІ КОНСУЛЬТУВАННЯ. ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА. СКРИНУЮЧИ ПРОГРАМИ.

Профілактика спадкових захворювань реалізується у таких організаційних формах:

Медико-генетичне консультування – це спеціалізована медична допомога. На сьогоднішній день один з основних видів профілактики спадкових генетичних захворювань.

Завдання медико-генетичного консультування:

1. Встановлення точного діагнозу природженого чи спадкового захворювання.
2. Визначення типу успадкування захворювання в даній родині.
3. Розрахунок величини ризику повторення захворювання у родині.
4. Пояснення змісту медико-генетичного прогнозу тим людям, що звернулися за консультацією.
5. Диспансерне спостереження і виявлення групи підвищеного ризику серед родичів індивіда зі спадковою хворобою.
6. Пропаганда медико-генетичних знань серед лікарів і населення.

Показання для проведення медико-генетичного консультування:

1. Народження дитини з природженими вадами розвитку.
2. Встановлена чи підозрювана спадкова хвороба в родині.
3. Затримка фізичного розвитку чи розумова відсталість у дитини.
4. Повторні спонтанні аборти, викидні, мертвонародження.
5. Близькоспоріднені шлюби.
6. Вік матері старше 35 років.
7. Несприятливі впливи факторів зовнішнього середовища в ранній термін вагітності (інфекційні захворювання, особливо вірусної етіології; масивна лікарська терапія; рентген-діагностичні процедури; виробничі шкідливості).
8. Несприятливий перебіг вагітності

За медико-генетичною консультацією звертаються:

• здорові батьки, що народили хвору дитини, де один з подружжя має захворювання;

• сім'ї з практично здоровими дітьми, але у кого є родичі зі спадковими захворюваннями;

• батьки, які прагнуть зробити прогноз на здоров'я братів або сестер хворої дитини;

• вагітні жінки, які мають підвищений ризик народження дитини з аномальним здоров'ям.

Пренатальною діагностикою називається допологове визначення вродженої чи спадкової патології плода. Всі вагітні повинні проходити обстеження для виключення спадкової патології. Для цього використовується ультразвукове обстеження, біохімічні дослідження сироватки вагітних.

Показання для пренатальної діагностики:

1. Вік матері визначений у 35 років.
2. Наявність у родині попередньої дитини з хромосомною патологією, у тому числі із синдромом Дауна (попередній анеусомік).
3. Перебудови батьківських хромосом.
4. Наявність у родині захворювань, успадковуваних зчеплено зі статю.
5. Синдром фрагільної Х-хромосоми.
6. Гемоглобінопатії.
7. Природжені помилки метаболізму.
8. Різні спадкові захворювання, що діагностуються методом зчеплення з ДНК-маркерами.
9. Дефекти нервової трубки.
10. Інші показання для цитогенетичної пренатальної діагностики.

Медична генетика з кожним роком вдосконалюється і дає все більше можливостей запобігати більшість спадкових захворювань. Кожній сім'ї з проблемами зі здоров'ям дає повну інформацію про те, чим вони ризикують і на що можуть розраховувати. Підвищуючи генетичну і біологічну обізнаність широких мас населення, пропагуючи здоровий спосіб на всіх життєвих етапах людини, ми підвищуємо шанси людства на народження здорового потомства.

Але в той же час забруднена вода, повітря, харчові продукти з мутагенними і канцерогенними речовинами підвищують поширеність мультифакторіальних захворювань. Якщо ж досягнення генетики будуть застосовуватися в практичній медицині, то і кількість дітей, народжених зі спадковими генетичними захворюваннями, буде скорочуватися, доступна буде рання діагностика та адекватне лікування хворих.

Медико-генетичне консультування - спеціалізована медична допомога - найбільш розповсюджена форма профілактики спадкових хвороб.

Генетичне консультування - складається з інформування людини про ризик розвитку спадкового захворювання, передачі його нащадкам, про діагностичні та терапевтичні дії.

Пренатальна діагностика природжених і спадкових хвороб - це комплексна галузь медицини, яка швидко розвивається, вона використовує й ультразвукову діагностику (УЗД), й оперативну техніку (хоріонбіопсію, амніо і кордоцентез, біопсію м'язів і шкіри плоду), і лабораторні методи (цитогенетичні, біохімічні, молекулярно-генетичні).

Пренатальна діагностика має винятково важливе значення при медико-генетичному консультуванні, оскільки вона дозволяє перейти від вірогідного до остоточного прогнозування здоров'я дитини у родинах з генетичним обтяженням. У даний час пренатальна діагностика здійснюється в І і II триместрах вагітності, тобто в періоди, коли у випадку виявлення патології ще можна перервати вагітність. На сьогодні можлива діагностика практично всіх хромосомних синдромів і близько 100 спадкових хвороб, біохімічний дефект при яких встановлений вірогідно.

Пренатальна діагностика – комплекс досліджень, що дозволяє виявляти генетичні відхилення та патології розвитку ембріону в гестаційному періоді. Пренатальна діагностика дозволяє приймати обґрунтоване рішення про припинення вагітності за медичними показаннями або розробляти стратегію відновлення здоров’я майбутньої дитини. Пренатальний скринінг дозволяє з великою достовірністю прогнозувати здоров’я дитини, зачатої в сім’ї зі спадковими патологіями.

Пренатальна діагностика – відносно молода галузь медицини, яка стрімко розвивається. Для дослідження використовують сучасні методи:

• УЗД для вагітних;

• інвазивну діагностику: біопсію хоріона та плаценти; забір і дослідження пуповинної крові (кордоцентез); дослідження околоплідних вод (амніоцентез); біопсію тканини плоду; фетоскопію;

• лабораторні аналізи: цитогенетичні, що дозволяють виявляти хромосомні аберації (мутації); біохімічні; молекулярно-генетичні, які дають можливість вивчити ДНК і РНК.

Пренатальний скринінг рекомендується проводити на етапі I і II триместру гестації – в період, коли можна без наслідків для жінки перервати вагітність. Пренатальна діагностика спадкових захворювань дозволяє з великою достовірністю встановити наявність всіх хромосомних синдромів і більше 100 генетично обумовлених патологій.

Біохімічний скринінг при вагітності показаний для визначення:

• трисомії 21, або синдрому Дауна;

• трисомії 18, або синдрому Едвардса;

• аномалії розвитку нервової трубки плода.

Для дослідження в I і II триместрі гестації у вагітної проводять забір крові. За допомогою комп’ютерної системи за результатами виявлення маркерів, результатів УЗД та інших показників проводиться розрахунок вірогідності розвитку хромосомних мутацій та генетично обумовлених захворювань.

Біохімічний скринінг проводять також для того, щоб уточнити ступінь внутрішньоутробних порушень розвитку легенів та серця плода, ступінь виразності резус-конфлікту, виявлення та оцінки тяжкості гіпоксії.

Скринінг I триместра вагітності

Скринінг I триместру вагітності проводиться на 11 або 13 тижні вагітності. Раніше 11 тижнів вагітності проводити дослідження не має сенсу, тому що отримані результати будуть недостовірними.

Скринінг I триместру вагітності включає ультразвукове дослідження та біохімічний скринінг. Деякі жінки, перебуваючи у групі ризику, відправляються на дослідження на 10 тижні вагітності, але фахівці вважають, що це занадто малий строк, який може показати недостовірні результати. На УЗД плода в I триместрі визначають:

• антропологічні параметри – довжину плоду, окружність голівки, відстань між тім’яними буграми, довжину трубчастої кістки кінцівок, товщину коміпрцевої зони, оцінку носової кістки;

• локалізацію внутрішніх органів – серця і шлунка;

• характеристику кровоносної системи – розмір серця, діаметр магістральних судин;

• розмір черевної порожнини.

УЗД проводять трансабдомінальним і трансвагінальним методом. На 12 тижні вагітності роблять забір венозної крові для проведення біохімічних досліджень. Визначають кількість:

• хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЧ);

• PAPP-A (протеїну А, асоційованого з вагітністю).

З урахуванням перелічених результатів скринінгу проводиться розрахунок ризиків спадкових захворювань. Якщо результат буде позитивним, то в другому триместрі проводять інвазивні дослідження, за результатами яких і робиться висновок про необхідність переривання або пролонгації вагітності.

У випадку, якщо у плода є ризик зменшення кінцівок, то жінці на 14 тижні вагітності призначають УЗД.

Скринінг II триместру вагітності

Скринінг II триместру вагітності проводять на 17-19 тижні вагітності. Отримані в цьому гестаційному періоді дані найбільш інформативні. Якщо дані, отримані під час проведення першого скринінгу, нормальні, то жінці призначають тільки УЗД.

При підозрі на вроджені патології призначають повне обстеження. У такому випадку скринінг II триместру вагітності включає інвазивні методи дослідження. З допомогою біопсії тканини плода визначають наявність:

• тяжких спадкових захворювань шкіри – іхтіозу, бульозного епідермолізу, гіперкератозу, альбінізму;

• спадкових патологій розвитку м’язової тканини – дистрофію Дюшена.

Біопсія є найбільш травматичним методом дослідження. Забір біоптату проводиться під візуальним контролем УЗ-апарату або фетоскопу.

Інвазивні методи дослідження включають аналіз пуповинної крові та клітинного складу амніотичної рідини. При необхідності проводять дослідження ворсин хоріона та плаценти. Забір матеріалу роблять під контролем УЗД.

Фетоскопія – візуальний огляд плода з допомогою гнучкої трубки з оптичною системою, який проводять тільки за показаннями з 18 тижня вагітності та до 23 тижня.

В II триместрі проводять фетометрію плода за допомогою УЗД. Вона показує відповідність анатомічного розвитку плода референтним значенням та його положення у матці, товщину та структуру дитячого місця, параметри пуповини, формування внутрішніх органів.

При своєчасному виявленні патологій існує можливість розпланувати ефективне лікування.

Питання про проведення пренатального переривання вагітності має ставитися тільки після оцінки наступних критеріїв:

1. Хвороба повинна бути досить тяжкою, щоб було виправдане переривання вагітності.
2. Лікування хвороби плоду неможливе і незадовільне.
3. Родина, що консультується, повинна бути згодна на переривання вагітності.
4. Існує точний тест для постановки пренатального діагнозу.
5. Досить високий генетичний ризик несприятливого результату вагітності.
6. При організації і розвитку системи пренатальної діагностики повинні виконуватися наступні умови (Н П. Бочков, 1997):
7. Діагностичні процедури повинні бути безпечні для здоров'я матері і плоду.
8. Частота ускладнень вагітності після пренатальної діагностики не повинна помітно підвищуватися зі спонтанним рівнем, тобто процедура не повинна підвищувати ймовірність втрати плоду відразу чи після її проведення у віддалений період.
9. Лікарі, що володіють технікою пренатальної діагностики, повинні знати ймовірність постановки псевдопозитивних чи псевдонегативних діагнозів, іншими словами,повинні добре знати обмеження методу.
10. Пренатальна діагностика повинна включати два етапи:

перший етап - виявлення жінок з підвищеним ризиком несприятливого в генетичному плані результату вагітності при медико-генетичному консультуванні чи первинному обстеженні усіх вагітних, у тому числі з використанням методів просіваючої діагностики;

другий етап - власне пренатальна діагностика. Аналізи проводяться тільки жінкам, що мають фактори ризику.

5. Група фахівців з пренатальної діагностики (акушер-гінеколог, лікар-генетик, лікар-лаборант-генетик) повинні знати діагностичні обмеження методу не взагалі, а в їхній власній лабораторії.

6. Група фахівців повинна суворо дотримуватися стандартів для процедур і лабораторних аналізів, здійснювати поточний контроль якості роботи, а також мати статистику завершення вагітностей і розбіжностей діагнозів (контроль після абортів чи після народження).

Інвазивні методи дослідження в пренатальній діагностиці.

Рис. 23 – Амніоцентез.

Амніоцентез - прокол плодового міхура з метою одержання навколоплідної рідини і злущених клітин амніону плода (рис. 23). Діагностичне значення методу не викликає сумнівів. Ця процедура здійснюється на 15-18 тижнях вагітності. Ризик ускладнень вагітності при амніоцентезі становить 0,2 %.

Амніоцентез роблять через очеревину під контролем УЗД, щоб не пошкодити плаценту. Також можливий піхвовий амніоцентез, але такий підхід застосовується рідко. З амніотичної порожнини забирають 8-10 мл рідини. З біохімічних показників рідини тільки концентрація альфафетопротеїну (АФП) є діагностично значимою.

Рівень АФП істотно підвищується при аномаліях нервової трубки і дефектах передньої черевної стінки. Основним джерелом діагностичного матеріалу при амніоцентезі є клітини. Їх обов'язково культивують (це триває 2-4 тижні) і для цитогенетичних, і для біохімічних досліджень. Тільки молекулярно-генетичні варіанти діагностики за допомогою полімеразної ланцюгової реакції не вимагають культивування клітин.

Р ис. 24. - Кордоцентез

Кордоцентез, тобто взяття крові з пуповини, стали використовувати ширше після того, як цю процедуру почали здійснювати під контролем УЗД. тобто без фетоскопії (рис.24). Процедуру проводять у термін з 18 по 22 тижні вагітності. Зразки крові є об'єктом для цитогенетичних (культивуються лімфоцити), молекулярно-генетичних і біохімічних методів діагностики спадкових хвороб.

Кордоцентез використовують для діагностики хромосомних хвороб, гематологічних спадкових хвороб (гемоглобінопатії, коагулопатії, тромбоцитопенії), імунодефіцитів, гематологічного статусу при резус-сенсибілізації, внутрішньоутробних інфекцій. Процедура з першої спроби успішна у 80-97 % випадків. Перевага кордоцентезу в порівнянні з амніоцентезом полягає в тому, що кров є зручнішим об'єктом для дослідження, ніж клітини амніотичної рідини. Лімфоцити культивуються швидше (2-3 дні) і надійніше, ніж амніоцити.

Біопсія тканин плода як діагностична процедура здійснюється в 2-му триместрі вагітності під контролем УЗД.

Для діагностики тяжких спадкових хвороб шкіри (іхтіоз, епідермоліз) роблять біопсію шкіри плода. Далі проводиться патоморфологічне дослідження (іноді електронно-мікроскопічне). Морфологічні критерії наявності спадкових хвороб шкіри дозволяють поставити точний діагноз чи впевнено відкинути його.

Фетоскопія (введення зонду й огляд плода) при сучасній гнучко-оптичній техніці не складає великих труднощів. Однак метод візуального обстеження плода для виявлення природжених вад розвитку використовується рідко - тільки при особливих показаннях. Він використовується на 18-23-му тижнях вагітності. Справа в тому, що майже всі природжені вади розвитку, які можна побачити за допомогою оптичного зонда, діагностуються за допомогою УЗД. Зрозуміло, що процедура УЗД простіша і безпечніша. Для фетоскопії потрібне введення зонда в амніотичну порожнину, що може викликати ускладнення вагітності. Викидні відзначаються в 7-8 % випадків фетоскопії.

Неінвазивні методи дослідження в пренатальній діагностиці.

Основним неінвазивним методом пренатальної діагностики є ультразвукове дослідження (УЗД), яке необхідно проводити усім вагітним. Ультразвукове сканування плода проводять не менше двох разів під час вагітності кожній жінці. Перший огляд не пізніше 15-16 тижня, другий - у 25-26 тижнів.

Якщо є більш визначені показання для УЗД (наприклад, передбачувана редукція кінцівок плода), то його проведення можна починати з 13-14 тижня. УЗД використовується для виявлення затримки росту ембріона чи плода, починаючи з 6-8-го тижнів вагітності. Метод можна застосовувати і як просіюючий, і як уточнюючий. Це дозволяє попередити народження 1-3 дітей (з 1000 новонароджених) із серйозними природженими вадами розвитку, що складає приблизно 30 % усіх дітей з такою патологією.

Досвід роботи медико-генетичних консультацій показує, що велике число звернень пов'язане з питанням прогнозу нащадків, з оцінкою генетичного ризику. Генетичний ризик, що не перевищує 5%, розцінюється як низький, до 20% - як підвищений і понад 20% - як високий.

Консультування з приводу прогнозу нащадків можна розділити на дві великі групи:

­проспективне

­ретроспективне.

Проспективне консультування - це найбільш ефективний вид профілактики спадкових хвороб, коли ризик народження хворої дитини визначається ще до настання вагітності чи на ранніх її етапах. У цьому випадку подружжя, направлене на консультацію, немає хворої дитини, але існує певний ризик її народження, що ґрунтується на даних генеалогічного дослідження, анамнезу чи перебігу даної вагітності.

Ретроспективне консультування - це консультування щодо здоров'я майбутніх дітей після народження в родині хворої дитини.

Етапи медико-генетичного консультування.

Консультування повинне складатися з декількох етапів для того, щоб лікар-генетик міг дати обґрунтовану рекомендацію і підготувати людей до правильного сприйняття поради. При цьому перед лікарем виникають не тільки генетичні, але й морально-етичні питання.

Медико-генетична консультація складається з чотирьох етапів: діагноз, прогноз, висновок, порада. При цьому необхідне відверте і доброзичливе спілкування лікаря-генетика з родиною хворого.

Перший етап консультування починається з уточнення діагнозу хвороби. Це вимагає близького контакту між генетиком і лікарем-фахівцем у галузі тієї патології, що є предметом консультування (акушер, педіатр, невропатолог та ін.) Початковим моментом діагностики є клінічний діагноз. У медико-генетичних консультаціях діагноз уточнюють за допомогою генетичного аналізу (що і відрізняє лікаря-генетика від інших фахівців), широко використовують генеалогічний і цитогенетичний методи, а також специфічні методи біохімічної генетики, які спеціально розроблені для діагностики спадкових хвороб і не часто застосовуються у клінічній практиці.

На другому етапі консультування завдання лікаря-генетика полягає у визначенні ризику народження хворої дитини. Початковим моментом є родовід обстежуваної родини. Генетичний ризик виражає імовірність появи певної аномалії в обстежуваного чи його нащадків. Він визначається двома способами: або шляхом теоретичних розрахунків, які ґрунтуються на генетичних закономірностях, або за допомогою емпіричних даних.

На третьому етапі консультування лікар-генетик повинен дійти висновку про ризик виникнення хвороби у дітей обстежуваних і дати їм відповідні рекомендації. Складаючи висновок, лікар враховує тягар сімейної патології, величину ризику народження хворої дитини і морально-етичний бік питання.

Заключний етап консультування - порада лікаря-генетика - вимагає найбільш уважного ставлення. Як відзначають деякі автори, багато обстежуваних не готові до сприйняття генетичної інформації. Всі особи, що звертаються в консультацію, хочуть мати дитину і чекають від консультантів позитивної відповіді. Нерідко їх запити нереальні, оскільки вони не знають про можливості консультанта-генетика й очікують від нього практичної допомоги. Консультант-генетик завжди повинен враховувати мотиви, якими можуть керуватися люди (емоційний, соціально-економічний та ін.), оцінювати інтелектуальний і освітній рівень людини (пробанда), психологічний клімат у родині. Тільки за цієї умови він може дійсно допомогти подружжю в аналізі ситуації. Родина самостійно приймає кінцеве рішення.

У кожному конкретному випадку за наявності більше одного фактора ризику всі бали додаються. Грунтуючись на бальній оцінці обтяжуючих факторів, є реальна можливість вирахувати ступінь ризику народження дитини з вадами розвитку. Правильне і своєчасне виділення групи ризику з наступною її консультацією дозволяє зменшити число народження дітей з вадами розвитку.

На сьогодні тільки незначне число родин (не більше 10%), яким потрібна порада лікаря-генетика, звертається за такою спеціалізованою допомогою. При цьому більше 50% направлених на консультацію осіб мають неправильні показання для її проведення. Ця невідповідність між величиною потенційного консультування і звертанням за ним пов'язана з двома обставинами: 1) недостатнім рівнем медико-генетичних знань у лікарів і населення; 2) недостатнім розумінням організаторами охорони здоров'я значення медико-генетичного консультування як методу профілактики спадкових хвороб.

Медико-генетичне консультування повинно стати складовою комплексу заходів, спрямованих на охорону здоров'я матері і дитини, на зниження пренатальної смертності, тому особливого значення варто надати пропаганді знань у галузі клінічної генетики для практичних лікарів акушерів-гінекологів неонатологів, невропатологів, терапевтів, онкологів. Важливим профілактичним заходом виникнення різних аномалій у нащадків є широка санітарно-просвітня пропаганда як серед дорослого населення, так і серед підлітків, які стануть родоначальниками нових, фізично і розумово здорових поколінь.

До теперішнього часу структура геному людини відома, що дозволяє виявляти і аналізувати індивідуальні генетичні відмінності конкретної людини. Для їх виявлення використовуються методи ПЦР, секвенування та аналіз з використанням мікрочіпів. Кожен з цих методів має свої технологічні особливості.